藥源性心臟毒性臨床表現(xiàn)以心前區(qū)不適、心肌缺血、心律失常、心臟收縮/舒張功能異常為主，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克、猝死等，是藥物使用后引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，也是藥物在開發(fā)過程中重點(diǎn)關(guān)注的安全問題。常見引起心臟毒性的藥物主要有抗腫瘤類藥物、抗生素類藥物，某些中藥單體成分也會對心臟造成一定的損傷。近年來，針對藥源性心臟毒性的防治與心臟保護(hù)機(jī)制研究受到臨床廣泛關(guān)注，特別是中醫(yī)藥在該領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但其作用特點(diǎn)、機(jī)制較多情形下尚不明確。因此，建立合適的研究模型，為進(jìn)一步篩選誘發(fā)或防治心臟毒性成分，明確作用機(jī)制，具有不可替代的作用。
藥源性心臟毒性是新藥研發(fā)、臨床用藥過程中都值得關(guān)注的風(fēng)險問題，特別是近年來對中藥誘發(fā)或防治心臟毒性的關(guān)注度愈發(fā)提升，探索藥物性心臟毒性實(shí)驗(yàn)動物模型的建立方法、評價指標(biāo)就顯得尤為重要。對藥源性心臟毒性的動物模型、造模劑、毒性機(jī)制等進(jìn)行熱點(diǎn)探討，探索同源性強(qiáng)、可重復(fù)性高、穩(wěn)定性好的“三性”模型，旨在為中藥防治藥源性心臟毒性研究提供參考。
藥源性心臟毒性動物模型造模劑的選擇
藥源性心臟毒性研究的造模劑以蒽環(huán)類抗腫瘤藥、烏頭堿、布比卡因等藥物應(yīng)用較為廣泛。造模劑的選擇與藥源性心臟毒性的表現(xiàn)直接相關(guān)。
蒽環(huán)類抗腫瘤藥
蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性已經(jīng)明確，如柔紅霉素、阿霉素（多柔比星）等在治療卵巢癌、胃腸癌和乳腺癌等實(shí)體瘤的同時，會導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟損傷，成為腫瘤長期生存者的第二大死因。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是目前實(shí)驗(yàn)室研究最主要的心臟毒性造模劑。有研究者通過大鼠、小鼠腹腔注射、兔耳緣靜脈注射阿霉素等進(jìn)行模型建立。
烏頭堿
烏頭堿是雙酯型二萜類生物堿，既是烏頭屬植物的主要活性成分，又是誘發(fā)心臟毒性反應(yīng)的主要成分。烏頭堿具有抗炎、抗腫瘤、局部麻醉等作用。心臟毒性反應(yīng)常見的表現(xiàn)是頻發(fā)室性早搏，還能進(jìn)一步形成二聯(lián)律及陣發(fā)性或者扭轉(zhuǎn)性室速等嚴(yán)重的心律失常。烏頭堿常用于構(gòu)建心律失常的模型，可為闡明烏頭堿致心律失常的機(jī)制及烏頭屬植物臨床應(yīng)用的安全性研究提供依據(jù)。其常采用靜脈注射和灌胃等方式給藥。
布比卡因
布比卡因是常用的長效酰胺類局部麻醉藥，具有較強(qiáng)的麻醉效應(yīng)、較長的作用時間，常采用股靜脈泵入布比卡因。因其能抑制心肌電傳導(dǎo)，心臟折返而致心律失常，也常被作為藥源性心臟毒性的造模劑。
藥源性心臟毒性模型動物的選擇
藥源性心臟毒性模型動物較為成熟的有大鼠、小鼠、兔、豬、犬、斑馬魚等，考慮到與人類的近源性、飼養(yǎng)周期、成本，藥源性心臟毒性研究的動物模型以哺乳動物鼠最為常用，斑馬魚也逐漸被應(yīng)用于心臟毒性的研究。為提升藥源性心臟毒性發(fā)現(xiàn)速率，部分心臟立體細(xì)胞培養(yǎng)、心臟類器官模型也已經(jīng)應(yīng)用于心臟毒性評價研究中。
大鼠/小鼠
以大鼠、小鼠為代表的嚙齒類哺乳動物建立的藥源性心臟毒性模型，可重復(fù)性高，操作簡單，成本低，且藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程與人早期的藥源性心臟毒性反應(yīng)相似，其廣泛應(yīng)用于藥物心臟毒性臨床前評價。主要以心率、心排血量、每搏量、血流動力學(xué)等心功能指標(biāo)進(jìn)行檢測，反映藥物對心臟早期的毒性反應(yīng)。也可通過心肌背向散射積分技術(shù)、小動物超聲儀器進(jìn)行心臟超聲檢查，檢測射血分?jǐn)?shù)、左室縮短分?jǐn)?shù)、左室壓最大上升速率以及心臟構(gòu)型及血流的變化，評價藥物對心臟的毒性作用。
斑馬魚
蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)斑馬魚模型的心臟毒性與哺乳動物模型具有相似性，加之發(fā)育快、繁殖力強(qiáng)，易于飼養(yǎng)、價格便宜，且胚胎和幼體呈透明狀便于觀察，其對藥物誘導(dǎo)的心臟毒性篩選和評價具有很大的應(yīng)用價值。斑馬魚心臟毒性模型的評估常通過顯微鏡和熒光倒置顯微鏡來進(jìn)觀察斑馬魚胚胎的整體狀態(tài)、心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)、心臟的收縮與舒張功能以及心包水腫等關(guān)鍵指標(biāo)。已有研究表明黃芪中黃芪甲苷IV能拮抗烏頭堿所致的斑馬魚心律失常，改善斑馬魚心臟結(jié)構(gòu)損傷。
Source: 中國藥物警戒. 2024, 21 (07)，藥源性心臟毒性模型的構(gòu)建與評價進(jìn)展，DOI: 10.19803/j.1672-8629.20240345
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