TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動物實驗中心
17312606166
8月21日，中國科學院微生物研究所高福團隊在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上在線發(fā)表了題為Structural basis for difunctional mechanism of m-AMSA against African swine fever virus的研究論文。該研究解析了非洲豬瘟病毒II型DNA拓撲異構酶（Topo II）pP1192R介導DNA拓撲結構改變的分子機制，揭示了pP1192R這一目前唯一已知的哺乳動物病毒Topo II的抑制劑偏好性和全新的抑制劑作用機理，并提出了詳細的藥物靶點信息。該成果為非洲豬瘟病毒復制機制的解析奠定了基礎，并為開發(fā)針對非洲豬瘟病毒復制階段的抗病毒藥物提供了新思路。
DNA拓撲異構酶在DNA復制、轉錄、重組和修復等核心生命過程中起到關鍵作用，通過引入單鏈或雙鏈斷裂解開DNA的超螺旋結構，促進這些過程精確進行。非洲豬瘟病毒的II型DNA拓撲異構酶pP1192R在病毒感染的中晚期階段高度活躍，是病毒復制的關鍵酶。
該團隊利用多種結構生物學手段，解析了pP1192R全酶活周期中多個酶活階段的分子構象。研究在全面評估Topo II抑制劑對pP1192R的靶向性后發(fā)現(xiàn)，僅真核Topo II抑制劑m-AMSA特異性阻斷pP1192R的酶活功能并抑制非洲豬瘟病毒在豬肺泡巨噬細胞中的復制。進一步，研究解析了pP1192R-DNA-m-AMSA三元復合物結構，從生化和結構兩個角度揭示了m-AMSA對pP1192R的雙重抑制機制。除通過傳統(tǒng)的捕獲Top II-DNA共價復合物的機制抑制酶活功能外，該研究首次發(fā)現(xiàn)Topo II抑制劑可以通過阻止DNA斷裂并穩(wěn)定非共價的Topo II-DNA復合物的機制抑制Topo II的酶活功能。同時，通過解析pP1192R對DNA的預切割狀態(tài)構象，研究首次發(fā)現(xiàn)了橋接Topo II DNA酶切活性氨基酸和DNA磷酸骨架間的金屬離子。這為Topo II的雙離子依賴的DNA切割機制提供了直接證據(jù)。
研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的支持。該工作由微生物所和北京大學合作完成。
圖形摘要
m-AMSA抑制pP1192R的分子機制
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