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在一項(xiàng)新的研究中，來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的研究人員及其合作者開發(fā)出一種基因治療策略，可選擇性地操縱受帕金森病影響的神經(jīng)回路，從而在嚙齒類動(dòng)物和非人靈長類動(dòng)物中減輕帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月2日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model”。

帕金森病以中腦多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neuron）的喪失為特征，是老年人群中最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，影響著全球600多萬人。

表達(dá)多巴胺受體 D1的中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neuron，下稱D1-MSN）和表達(dá)多巴胺受體D2的中型多棘神經(jīng)元（下稱D2-MSN）占紋狀體中的90%神經(jīng)元。D1-MSN和D2-MSN都接受來自黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的多巴胺能神經(jīng)支配，但在運(yùn)動(dòng)控制中卻扮演著截然相反的作用。

投射到蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internal segment, GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata, SNr）的 D1-MSN 構(gòu)成直接通路并促進(jìn)運(yùn)動(dòng)。相反，投射到蒼白球外側(cè)部（globus pallidus external segment, GPe）的 D2-MSN則構(gòu)成間接通路，介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抑制。

在帕金森病中，多巴胺耗竭會(huì)導(dǎo)致這種直接通路的活動(dòng)減退和這種間接通路的活動(dòng)過度，從而引起多種運(yùn)動(dòng)癥狀。

基于左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）的治療有助于恢復(fù)這種多巴胺系統(tǒng)的功能，是治療帕金森病的主要方法。遺憾的是，幾乎所有長期接受左旋多巴治療的患者都會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，比如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。因此，精確、高效和穩(wěn)定的治療方法非常必要。

由于黑質(zhì)網(wǎng)狀部接受來自D1-MSN的密集投射，而沒有接受來自D2-MSN的投射，這些作者提出，可以通過向黑質(zhì)網(wǎng)狀部注射高效逆向腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV）來選擇性標(biāo)記D1-MSN，然后通過在這種逆向AAV中引入神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)元件來專門操縱D1-MSN。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.004。

為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，他們開發(fā)了一種新型 AAV衣殼AAV8R12，用于對(duì)紋狀體中的 D1-MSN 進(jìn)行高效逆向標(biāo)記，還開發(fā)了一種新的啟動(dòng)子 G88P2/3/7，具有很強(qiáng)的 D1-MSN 活性。這種基因治療策略利用化學(xué)效應(yīng)物rM3D配合全身給送的激活藥物，能夠特異性激活D1-MSN，從而驅(qū)動(dòng)D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。

在帕金森病靈長類動(dòng)物模型中，給送這種靶向 D1-MSN 的神經(jīng)回路特異性基因療法后，運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和震顫等典型運(yùn)動(dòng)癥狀得到了極大改善。例如，運(yùn)動(dòng)遲緩大大減少，震顫完全消失，運(yùn)動(dòng)技能得到恢復(fù)。

與左旋多巴治療非特異性地激活大腦和外周器官中的多巴胺系統(tǒng)不同，這種新方法精確地操縱了D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。

與左旋多巴治療相比，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法不僅療效顯著，而且起效更快、持續(xù)時(shí)間更長。單次給送后癥狀緩解持續(xù)時(shí)間超過 24 小時(shí)，而左旋多巴的典型治療窗口期為 6 小時(shí)。在長期（即八個(gè)月以上）應(yīng)用基因療法后，左旋多巴治療后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥消失了。

除了顯示出治療帕金森病的潛力外，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法還為未來開發(fā)治療其他腦部疾病的基于神經(jīng)回路的靶向治療策略鋪平了道路。

參考資料：

Yefei Chen et al. Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson's disease model. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.004.

Circuit-specific gene therapy brings new hope for treatment of Parkinson's disease

https://medicalxpress.com/news/2023-11-circuit-specific-gene-therapy-treatment-parkinson.html