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美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
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免疫檢查點(diǎn)阻斷是腫瘤免疫治療的主要手段之一。而臨床數(shù)據(jù)顯示，僅有部分患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療產(chǎn)生應(yīng)答。由于腫瘤免疫抑制微環(huán)境在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中具有重要作用，如何有效重塑腫瘤免疫微環(huán)境并提高免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的應(yīng)答率成為當(dāng)前研究的關(guān)鍵課題。
近日，中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員王海、聶廣軍團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)教授冉海濤團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建了金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)。這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)能夠重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提升免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療效果。相關(guān)研究成果以Metal-ion-chelated phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade為題，發(fā)表在《自然-納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上。
樹突狀細(xì)胞（DCs）在癌癥和感染的先天免疫應(yīng)答以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。成熟的樹突狀細(xì)胞是激活腫瘤特異性免疫的核心。此前，為了誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟并觸發(fā)初始免疫反應(yīng)，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種主要的激活模式——病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式。除這些危險(xiǎn)信號(hào)外，DC細(xì)胞的較多功能如成熟、細(xì)胞因子產(chǎn)生和遷移亦受到電生理反應(yīng)的調(diào)控。DC細(xì)胞質(zhì)中鉀離子和鈣離子的濃度與其成熟過程相關(guān)。然而，金屬離子的出入受到離子通道的嚴(yán)格控制，且缺乏有效調(diào)控手段來(lái)激活這些通道。
為了激活DC細(xì)胞膜上的鉀離子通道，該團(tuán)隊(duì)通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子分別與L-苯丙氨酸配位，制備出三種納米結(jié)構(gòu)——納米球、納米針和納米片。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，這些納米材料可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但在酸性環(huán)境中均不穩(wěn)定。計(jì)算模擬表明，解聚后的納米結(jié)構(gòu)以金屬離子螯合兩個(gè)L-苯丙氨酸的二聚體形式釋放。螯合的二聚體能夠與鉀離子通道（Kv1.3）的S4跨膜區(qū)域結(jié)合，導(dǎo)致Kv1.3整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變，孔徑擴(kuò)大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子的外流，去極化誘導(dǎo)的鈣離子流入激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的分泌。此外，DC細(xì)胞攝取納米結(jié)構(gòu)或誘導(dǎo)組織蛋白酶B的釋放，而組織蛋白酶B與鉀離子外排共同激活與DC細(xì)胞成熟相關(guān)的炎癥小體途徑。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)限制可以增強(qiáng)DC細(xì)胞對(duì)納米材料的攝取，上調(diào)鈣調(diào)素的表達(dá)和IkBα的降解，從而進(jìn)一步增強(qiáng)NF-κB通路的活性。
該工作制備出能夠調(diào)控離子通道結(jié)構(gòu)的金屬離子-氨基酸納米結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)DC細(xì)胞內(nèi)的鉀離子和鈣離子，促進(jìn)先天免疫反應(yīng)的激活，重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為提升免疫檢查點(diǎn)阻斷療效提供了新的研究策略。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的支持。
金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米復(fù)合物介導(dǎo)的DC細(xì)胞療法聯(lián)合STS飲食增效腫瘤免疫治療示意圖
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