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在一項(xiàng)新的研究中，中國科學(xué)院生物物理研究所（Zhu Bing）朱冰教授課題組揭示了脊椎動(dòng)物旁著絲粒異染色質(zhì)（pericentric heterochromatin）起始的保守機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2024年7月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation”。
在脊椎動(dòng)物中，旁著絲粒異染色質(zhì)的組裝機(jī)制仍然鮮為人知。為了確定以往基于基因篩選的研究中可能忽略的、負(fù)責(zé)建立旁著絲粒異染色質(zhì)的因素，朱冰教授課題組開發(fā)了一種能夠識(shí)別特定基因組位點(diǎn)附近蛋白質(zhì)組的技術(shù)。
這種技術(shù)基于具有特定靶向能力的CRISPR/Cas9系統(tǒng)和具有近距離標(biāo)記能力的APEX2系統(tǒng)。利用這種技術(shù)，他們能夠識(shí)別小鼠胚胎干細(xì)胞中旁著絲粒異染色質(zhì)附近的蛋白質(zhì)組。
他們發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白ZNF512和ZNF512B通過與旁著絲粒異染色質(zhì)DNA的特異性結(jié)合，定位于旁著絲粒異染色質(zhì)區(qū)域。
此外，無論是在外源引入的重復(fù)區(qū)域還是在旁著絲粒異染色質(zhì)區(qū)域中，鋅指蛋白ZNF512和ZNF512B都能通過與SUV39H1和SUV39H2的直接相互作用將它們招募到特定位點(diǎn)，從而形成組蛋白H3K9me3介導(dǎo)的異染色質(zhì)。
圖片來自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07640-5
他們證實(shí)來自不同物種的 ZNF512 和 ZNF512B 可以特異性地靶向其他脊椎動(dòng)物的旁著絲粒異染色質(zhì)區(qū)域。這種能力歸功于 ZNF512 和 ZNF512B 鋅指之間相同的鋅指基序和保守的長接頭（linker）。這些相同的鋅指基序提供了識(shí)別重復(fù) DNA 的能力，而較長的接頭提供了識(shí)別非連續(xù) DNA 序列的靈活性。
這項(xiàng)新的研究揭示了組成性旁著絲粒異染色質(zhì)的從頭建立機(jī)制，并解釋了為什么脊椎動(dòng)物中明顯非保守的旁著絲粒異染色質(zhì)序列仍然具有相同的組蛋白H3K9me3修飾。
此外，具有分裂鋅指（split zinc finger）的鋅指蛋白可以識(shí)別非連續(xù)的DNA序列的這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的DNA識(shí)別模式，這對(duì)蛋白-DNA識(shí)別模式的研究具有重要意義。
這些結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)更多具有此類特征的蛋白，并對(duì)生物信息學(xué)家開發(fā)計(jì)算DNA結(jié)合基序的新算法提供啟示。
參考資料：
Runze Ma et al. Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07640-5.
Scientists uncover conserved mechanism of pericentric heterochromatin initiation in vertebrates
https://phys.org/news/2024-07-scientists-uncover-mechanism-pericentric-heterochromatin.html
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