TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
17312606166
myc驅(qū)動(dòng)的肝臟腫瘤發(fā)生機(jī)制尚不清楚。該研究表明，在肝細(xì)胞特異性Ptpn11/ Shp2缺失的小鼠中，Mycdriven肝癌(HCC)顯著加重。然而，在Shp2缺失的肝臟中，Myc誘導(dǎo)的腫瘤選擇性地從罕見(jiàn)的Shp2陽(yáng)性肝細(xì)胞中發(fā)展，Myc驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生依賴于由Shp2促進(jìn)的完整Ras-Erk信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)維持Myc的穩(wěn)定性。盡管對(duì)Shp2細(xì)胞自主生長(zhǎng)有嚴(yán)格的要求，但Shp2的缺失會(huì)導(dǎo)致免疫抑制環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤起始細(xì)胞的清除缺陷和腫瘤的侵襲性進(jìn)展。
基礎(chǔ)Wnt/b-catenin信號(hào)通路在shp2缺失的肝臟中上調(diào)，Myc轉(zhuǎn)染進(jìn)一步增強(qiáng)了這一信號(hào)通路。消融Ctnnb1抑制myc誘導(dǎo)的shp2缺陷肝細(xì)胞癌，揭示了b-catenin的重要作用。Myc過(guò)表達(dá)和CTNNB1突變?cè)陬A(yù)后不良的HCC患者中經(jīng)常同時(shí)檢測(cè)到。這些數(shù)據(jù)闡明了肝臟腫瘤發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制，其驅(qū)動(dòng)因素是細(xì)胞固有的致癌信號(hào)，以及通過(guò)干擾特定的致癌途徑產(chǎn)生的促腫瘤微環(huán)境。
圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.1099
原發(fā)性肝癌是一種高致死率的疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。肝臟腫瘤的發(fā)生是由一系列的增殖、代謝和結(jié)構(gòu)改變引起的慢性肝臟疾病。HCC的特點(diǎn)是化療耐藥，通常在晚期診斷，治療選擇有限。盡管治療效果不佳，但多激酶抑制劑索拉非尼十年來(lái)一直是治療晚期HCC的一線藥物。
美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)最近才批準(zhǔn)atezolizumab和bevacizumab的聯(lián)合治療，在不可切除的HCC中，其總體生存率和腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率明顯優(yōu)于索拉非尼。未來(lái)開(kāi)發(fā)更有效的基于機(jī)制的治療方法需要更深入地了解肝臟中相互交織的細(xì)胞內(nèi)在和細(xì)胞外致瘤信號(hào)。
Shp2/Ptpn11是一種含有sh2的酪氨酸磷酸酶，作用于受體酪氨酸激酶(RTKs)和細(xì)胞因子受體的下游。遺傳和生化分析顯示，Shp2在介導(dǎo)rtk激活Ras/Erk通路中發(fā)揮了積極作用。雖然其促進(jìn)Erk信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)意義尚不完全清楚，但Shp2確實(shí)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌酪氨酸磷酸酶，在白血病和實(shí)體腫瘤中檢測(cè)到Ptpn11的顯性活性突變。
藥物抑制Shp2可以有效抑制由rtk引發(fā)的致癌信號(hào)驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞的增殖。在肝細(xì)胞中刪除Shp2可以抑制HGF受體MET與其他腫瘤蛋白聯(lián)合驅(qū)動(dòng)的肝腫瘤發(fā)生。然而，Shp2缺乏也加重了化學(xué)致癌物二乙亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的HCC，并加速了pten缺陷肝臟中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)驅(qū)動(dòng)的肝臟腫瘤發(fā)生。總的來(lái)說(shuō)，這些研究揭示了Shp2在肝臟中自相矛盾的抗腫瘤和促腫瘤作用，其潛在機(jī)制尚不清楚。
c-Myc (Myc)的異常表達(dá)與所有人類癌癥的50%有關(guān)，也與動(dòng)物模型中各種實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)腫瘤有關(guān)。特別是Myc過(guò)表達(dá)在預(yù)后不良的侵襲性肝癌和肝母細(xì)胞瘤中。然而，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，Myc單獨(dú)驅(qū)動(dòng)HCC發(fā)展效率低下，但需要另一種致癌基因的共同表達(dá)或同時(shí)刪除一種抑癌基因。基因組分析顯示，在肝癌患者和小鼠HCC模型中，Myc擴(kuò)增和CTNNB1/ b-catenin突變經(jīng)常同時(shí)發(fā)生。b-Catenin與Myc啟動(dòng)子結(jié)合并驅(qū)動(dòng)Myc表達(dá)。
通過(guò)上位分析，Myc 明顯位于腸道中 APC/b-catenin 的下游，但 Myc 缺失并不能抑制肝臟中 APC 丟失的影響，盡管去除 b-catenin 確實(shí)有效。Wnt/b-catenin信號(hào)通路控制的肝臟氨代謝酶的分區(qū)也發(fā)現(xiàn)與Myc無(wú)關(guān)。因此，Myc和b-catenin在肝臟特異性環(huán)境下協(xié)同致瘤作用的機(jī)制尚不完全清楚。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了Shp2在myc驅(qū)動(dòng)的肝腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境中的相反作用
圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109974
本研究結(jié)合單細(xì)胞rna測(cè)序(scRNA-seq)與功能和分子分析，揭示了Shp2在肝臟腫瘤發(fā)生中的雙向功能的復(fù)雜機(jī)制。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)在Myc驅(qū)動(dòng)的HCC中，通過(guò)保持Myc上游完整的Ras/Erk通路，Shp2是細(xì)胞自主需要的。同時(shí)，Shp2缺失也在肝臟中誘導(dǎo)了促進(jìn)腫瘤的微環(huán)境。
綜上所述，這些結(jié)果闡明了一種新的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在和外在因素交織驅(qū)動(dòng)最嚴(yán)重的腫瘤表型的嵌合機(jī)制。本研究闡明了之前記錄的Shp2酪氨酸磷酸酶在癌癥中的相互矛盾的作用，這將有助于設(shè)計(jì)更有效的惡性疾病治療方法。
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