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　　小鼠植入前胚胎的早期卵裂球具有雙電位細(xì)胞命運(yùn)，能夠在胚泡中產(chǎn)生胚胎和胚胎外系。在這里，作者鑒定了三種主要的兩細(xì)胞階段(2C)特異性?xún)?nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)作為這種雙潛能可塑性的分子標(biāo)志。利用這三種2c特異性erv的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(ltr)，作者發(fā)現(xiàn)Kruppel-like factor 5 (Klf5)是它們主要的上游調(diào)節(jié)因子。

　　Klf5對(duì)雙電位細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要; 一個(gè)Klf5過(guò)表達(dá)的胚胎干細(xì)胞(ESC)在嵌合胚胎中產(chǎn)生終末分化的胚胎和胚胎外系，Klf5直接誘導(dǎo)內(nèi)細(xì)胞質(zhì)量(ICM)和滋養(yǎng)胚層(TE)規(guī)范基因。有趣的是，Klf5和Klf4在ICM規(guī)范中冗余地發(fā)揮作用，而僅Klf5缺陷就會(huì)損害TE規(guī)范。Klf5受到多個(gè)2c特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，尤其是Dux，并且Dux/Klf5軸是進(jìn)化保守的。2c特異性轉(zhuǎn)錄程序與Klf5匯合，建立雙電位細(xì)胞命運(yùn)，使ICM和TE基因雙重激活的細(xì)胞狀態(tài)。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109982

　　哺乳動(dòng)物著床前發(fā)育是由母體遺傳因素和合子基因組激活過(guò)程中轉(zhuǎn)錄的合子基因啟動(dòng)的。小鼠受精卵和兩細(xì)胞階段(2C)卵裂球是全能的，能夠產(chǎn)生可育的成年有機(jī)體所需的所有細(xì)胞類(lèi)型。全能性在隨后的發(fā)育階段逐漸受到限制，但分裂期卵裂球保留雙勢(shì)細(xì)胞命運(yùn)，產(chǎn)生內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(ICM)，主要形成胚胎本身，滋養(yǎng)外胚層(TE)，產(chǎn)生胚胎外胎盤(pán)組織。

雙電位細(xì)胞命運(yùn)的一個(gè)顯著分子標(biāo)志是強(qiáng)烈但短暫的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)誘導(dǎo)。MERVL轉(zhuǎn)錄本是2C - 4C胚珠轉(zhuǎn)錄組中表達(dá)量最高的轉(zhuǎn)錄本之一; 在發(fā)育過(guò)程中，隨著卵裂期卵裂球的發(fā)育可塑性變窄，其水平迅速下降。在多能小鼠胚胎干細(xì)胞(ESCs)中，產(chǎn)生所有的胚胎細(xì)胞類(lèi)型，但很少產(chǎn)生胚胎外系，在罕見(jiàn)的細(xì)胞群中誘導(dǎo)MERVL通常與擴(kuò)大的細(xì)胞命運(yùn)可塑性相關(guān)，使分化向胚胎和胚胎外系。

　　然而，這樣的MERVL+ ESCs并不等同于2C的卵裂粒，既不具有全能的細(xì)胞命運(yùn)潛能，也不具有2C的轉(zhuǎn)錄組。相反，在作者的研究中，MERVL+ ESCs，即雙潛能ESCs，表現(xiàn)出胚胎和胚外潛能，在中等水平誘導(dǎo)MERVL，并在功能上類(lèi)似于雙潛能胚珠，其發(fā)育潛力比2C胚珠更受限。

　　由于MERVL是2C胚珠的一個(gè)分子標(biāo)志，人們推測(cè)直接調(diào)控MERVL并在ZGA處短暫峰值的轉(zhuǎn)錄因子可以建立一個(gè)轉(zhuǎn)錄景觀，從而實(shí)現(xiàn)雙電位細(xì)胞命運(yùn)。雙homeodomain轉(zhuǎn)錄因子Dux就是這樣一個(gè)候選因子，它在ZGA開(kāi)始時(shí)誘導(dǎo)2C胚珠中直接促進(jìn)MERVL的表達(dá)。合子表達(dá)的Dux及其母系遺傳的上游調(diào)控因子Dppa2、Dppa4、Nelfa和Smarca5被推測(cè)在轉(zhuǎn)錄層次的頂層發(fā)揮作用，這些調(diào)控因子控制著ZGA的發(fā)生、MERVL的誘導(dǎo)和2c特異性細(xì)胞命運(yùn)潛能的調(diào)控。

　　然而，單獨(dú)使用Dux、Smarca5或Nelfa，或Dppa2和Dppa4聯(lián)合使用，均不能損害小鼠ICM或TE的特異性，這表明這些因素對(duì)建立/維持雙潛能細(xì)胞命運(yùn)并不重要。因此，使用MERVL作為雙電位細(xì)胞命運(yùn)的唯一分子標(biāo)記可能不足以識(shí)別雙電位細(xì)胞發(fā)育命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)控因子

lf5通過(guò)對(duì)ICM和TE基因的雙重調(diào)控，建立了雙電位細(xì)胞命運(yùn)

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109982

　　通過(guò)使用三種2c特異性erv作為雙電位細(xì)胞命運(yùn)的標(biāo)志，我們發(fā)現(xiàn)克虜伯樣因子(Klf5)是賦予胚胎和胚胎外系發(fā)育潛力的重要調(diào)控因子。雖然之前的研究已經(jīng)描述了Klf5敲除胚胎的著床前缺陷，但Klf5在雙電位細(xì)胞命運(yùn)中的功能重要性，以及Klf5與其他Klf轉(zhuǎn)錄因子在著床前發(fā)育中的功能相互作用在很大程度上仍不清楚。
 

　　作者的研究表明，Klf5在一個(gè)單一的、多能的ESC中過(guò)表達(dá)，在嵌合胚胎中賦予雙電位細(xì)胞命運(yùn)。小鼠遺傳學(xué)研究表明，Klf5在促進(jìn)TE規(guī)范方面發(fā)揮了重要作用，Klf5和Klf4在賦予ICM細(xì)胞命運(yùn)的效力方面發(fā)揮了冗余作用。由于Klf5直接誘導(dǎo)ICM和TE基因，該數(shù)據(jù)表明，雙潛能發(fā)育潛能的分子本質(zhì)是一種共同表達(dá)ICM和TE基因的細(xì)胞狀態(tài)。