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美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
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肯尼迪?。↘ennedy’s disease, KD）又稱為脊髓延髓肌萎縮癥（Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA），是一種X連鎖、成人發(fā)病型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，其特征是延髓和四肢肌肉的緩慢進(jìn)行性無力?？夏岬喜≈饕绊懗赡昴行裕烙?jì)本病的發(fā)病率（1~2）/10萬，相當(dāng)多的患者可能被誤診為其他神經(jīng)肌肉疾病，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥。 世界各地有不同種族背景的SBMA患者報(bào)道。一般為30~60歲發(fā)病，疾病初期多為非特異性癥狀，如姿勢性震顫和肌肉痙攣。姿勢性震顫多出現(xiàn)在患者肢體無力前數(shù)年甚至數(shù)十年前，值得引起臨床醫(yī)生重視，有研究發(fā)現(xiàn)其原因可能與臨床下的感覺障礙和運(yùn)動(dòng)單位減少有關(guān)。早期臨床癥狀包括面部收縮震顫或言語不清，多有肌束震顫，尤其是口周和舌頭。 雖然目前認(rèn)為肯尼迪病為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，但也有研究表明，肯尼迪病患者存在輕度認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為言語流暢性障礙、概念形成異常以及記憶力下降。部分肯尼迪病患者表現(xiàn)出雄激素不敏感的跡象，如乳房發(fā)育、睪丸萎縮、勃起障礙、生育能力降低。女性攜帶者通常無癥狀。體格檢查發(fā)現(xiàn)以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征為主，可見輕度的肌肉萎縮、束顫，肌力輕度減退，肢體近端更明顯，腱反射減弱或消失和感覺缺失。大多數(shù)患者血清中的肌酸激酶水平升高，部分合并高血壓、高血脂癥、輕度肝功能異常、葡萄糖耐受不良等?？夏岬喜』颊唠娚頇z查以廣泛的慢性神經(jīng)源性損害為最主要改變，多伴感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，且感覺異常比運(yùn)動(dòng)異常更多見[1]。 肯尼迪病的臨床特點(diǎn)[2] 肌肉病理檢查 A：患者肌肉活檢HE染色顯示肌纖維呈重度萎縮，萎縮纖維呈束狀分布，間質(zhì)脂肪增多，未見炎細(xì)胞浸潤；B：肌肉活檢NADH染色顯示Ⅰ型纖維成組化現(xiàn)象[3] 有學(xué)者為了研究致病蛋白AR的特定配體——睪酮在SBMA中的作用，在巨細(xì)胞病毒增強(qiáng)子和雞來源的β-actin啟動(dòng)子的控制下，獲得了表達(dá)含有97個(gè)CAGs的全長人AR的轉(zhuǎn)基因小鼠，該模型不僅再現(xiàn)了神經(jīng)功能障礙，而且還再現(xiàn)了與性別的表型差異，這是SBMA的一個(gè)特殊特征[4]。 又有學(xué)者鑒定了兩個(gè)跨越AR基因整個(gè)長度的重疊的BACs，通過重組策略，將兩個(gè)BAC融合，創(chuàng)建了一個(gè)AR BAC結(jié)構(gòu)，除了所有8個(gè)AR外顯子外，還包括DNA50到第一個(gè)AR外顯子的50kb和DNA30的30kb到最后一個(gè)AR外顯子，通過這種重組方法，該學(xué)者還引入了一個(gè)121CAG重復(fù)通道，并在AR外顯子1兩側(cè)設(shè)計(jì)了兩個(gè)loxP位點(diǎn)，構(gòu)建了一個(gè)浮動(dòng)的AR CAG121 BAC（BAC fxAR121）轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)體，然后獲得了BAC fxAR121轉(zhuǎn)基因小鼠，經(jīng)過表達(dá)發(fā)現(xiàn)與YAC CAG100（YAC AR100）小鼠的hAR RNA、mAR內(nèi)源性蛋白水平表達(dá)水平相當(dāng)[5]。有學(xué)者通過此模型小鼠研究確定了肌肉是突變AR毒性的一個(gè)部位，并建議靶向該組織中的突變蛋白表達(dá)作為治療該疾病的一種方法[6]。 減少肌肉中突變體AR的表達(dá)在SBMA小鼠模型中具有有益的作用[6] 治療方式 ? 對癥治療 對癥治療有助于緩解震顫、內(nèi)分泌異常、肌肉痙攣、呼吸衰竭、吞咽困難等癥狀。對已確診為SBMA的患者應(yīng)進(jìn)行長期隨診觀察。對于痛性痙攣，鎂劑，替扎尼定、巴氯芬、加巴噴丁、丙戊酸鈉，卡馬西平等均可選用。若患者存在糖尿病，則按照現(xiàn)行診療原則進(jìn)行治療。若患者因吞咽困難出現(xiàn)營養(yǎng)不良，可行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺；對于小部分出現(xiàn)呼吸功能障礙的患者，無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣可以改善患者癥狀；若患者晚期出現(xiàn)呼吸功能衰竭，必要時(shí)可根據(jù)患者意愿決定是否行機(jī)械輔助通氣[7]。 ? 特異性治療 對于包括肯尼迪病在內(nèi)的多聚谷氨酰胺疾病，多個(gè)機(jī)制可能參與神經(jīng)元功能障礙和最終的細(xì)胞死亡。它們包括：錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)功能改變；由突變型蛋白從事有毒性的蛋白質(zhì)的相互作用；形成有毒的寡聚物；轉(zhuǎn)錄失調(diào)；線粒體功能障礙導(dǎo)致受損的生物能學(xué)和氧化應(yīng)激；受損的軸突運(yùn)輸；異常的神經(jīng)信號(hào)，包括興奮性毒性；細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損；RNA毒性。雖然這些分子機(jī)制都有可能作為治療靶點(diǎn)，但因?yàn)榭夏岬喜〉闹虏C(jī)制尚未闡明，故目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，現(xiàn)有方案大都只停留在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)階段。在這些治療方法中： 1.雄激素剝奪已經(jīng)應(yīng)用到臨床試驗(yàn)。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明，雄性肯尼迪病小鼠的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)AR蛋白表達(dá)水平與血液中睪酮水平呈正相關(guān)。為了支持這一觀點(diǎn)，在肯尼迪病的小鼠模型中，手術(shù)去勢顯示反向運(yùn)動(dòng)功能障礙。類似的結(jié)果也在亮丙瑞林的臨床前研究中得到。亮丙瑞林是一種促黃體激素釋放激素衍生物，可抑制垂體釋放促性腺激素，抑制睪丸釋放睪酮。這種藥物已被用于各種性激素依賴性疾病，包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥。在雄性肯尼迪病小鼠，亮丙瑞林成功抑制了致病的AR核積聚，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉的表型明顯改善。亮丙瑞林的雄激素阻斷作用也由前列腺和精囊的重量減少得到了進(jìn)一步證實(shí)。與對照組小鼠相比，亮丙瑞林治療的肯尼迪病小鼠表現(xiàn)出更長的壽命、較大的尺寸、更好的運(yùn)動(dòng)性能。亮丙瑞林的2期臨床試驗(yàn)顯示，在亮丙瑞林治療大約2~4周后，人血清睪酮水平下降到了手術(shù)去勢水平。與安慰劑組比較，這種藥物治療的患者在陰囊皮膚活組織檢查（活檢）顯示突變的AR積累減少，吞咽功能增強(qiáng)。接受亮丙瑞林治療的患者尸檢結(jié)果表明，雄激素剝奪抑制了脊髓和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元AR的核積。這些觀察結(jié)果表明，亮丙瑞林通過給藥抑制了突變體AR在肯尼迪病的神經(jīng)肌肉毒性蓄積。 2.AR共同調(diào)節(jié)因子也作為替代治療目標(biāo)，因?yàn)樗鼈兛刂萍?xì)胞AR的功能和分布。從生姜、咖喱中萃取的化合物5-羥基-1,7-雙(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,6-heptatrien-3-1(AsC-J9)可擾亂AR和其共同調(diào)節(jié)因子的相互作用。近期研究發(fā)現(xiàn)AsC-J9可選擇性降解AR蛋白并減少其在細(xì)胞內(nèi)積聚，使AR-97O轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)能力得到顯著改善，平均生存期由28周增至39周，且AsC-J9治療后的肯尼迪病小鼠，血清睪酮水平基本正常，性功能和生育能力顯著改善。 3.細(xì)胞防御機(jī)制的激活是肯尼迪病另一個(gè)有希望的治療方法。在肯尼迪病的小鼠模型中，Hsp是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的分子伴侶，可分為不同的家族：Hsp100、Hsp90、HspT0、Hsp60、Hsp40和小Hsps。在肯尼迪病的小鼠模型中，Hsp在多聚谷氨酰胺疾病中（包括肯尼迪病）的高水平表達(dá)可抑制異常蛋白的毒性積聚，并可通過多種途徑阻止細(xì)胞死亡。故通過藥物誘導(dǎo)方法增加其表達(dá)水平，很有可能成為治療肯尼迪病和其他多聚谷氨酰胺疾病的一種新方法。替普瑞酮（GA）在多種組織中都可強(qiáng)烈誘導(dǎo)Hsp的表達(dá)。予肯尼迪病轉(zhuǎn)基因小鼠口服GA后可顯著上調(diào)HspT0在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)水平，并可抑制致病AR蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的積聚，從而顯著改善神經(jīng)肌肉相關(guān)的癥狀表現(xiàn)。另一方面，在肯尼迪病中，抑制Hsp90已被證實(shí)通過激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制神經(jīng)變性。在肯尼迪病的細(xì)胞和小鼠模型中，用一種強(qiáng)效的Hsp90抑制劑-17-烯丙基氨基格爾德霉素（17-AG）進(jìn)行治療，促進(jìn)了致病AR蛋白酶體的降解。 4.轉(zhuǎn)錄失調(diào)是用于治療干預(yù)的另一個(gè)靶點(diǎn)。抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性可增加組蛋白乙?；S之增加基因的轉(zhuǎn)錄水平，HDAC抑制劑已被認(rèn)為在多聚谷氨酰胺疾病中有治療作用。丁酸鹽是被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)HDAC抑制劑，在肯尼迪病小鼠模型中，丁酸鈉通過口服給藥，可上調(diào)神經(jīng)組織中組蛋白乙酰化的表達(dá)，改善模型的癥狀和病理表型[8]。 賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案 近年來全球多款基因治療藥物相繼獲批上市，還有多種針對不同適應(yīng)癥的基因治療藥物正處于臨床研究階段，基因治療已然為眾多亟待拯救的患者帶來新的治療希望！ 賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案可為從事基因治療的研究者提供更高效的基因功能解析與基因治療一站式整體解決方案，包括靶點(diǎn)篩選與功能研究，動(dòng)物模型構(gòu)建和病毒載體如AAV、LV、ADV等設(shè)計(jì)與包裝，以及表型分析等全流程服務(wù)。 RDDC助力罕見病研究 罕見病數(shù)據(jù)庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯(lián)盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主持開發(fā)，并由副理事長單位賽業(yè)生物提供生物遺傳技術(shù)支持，歷經(jīng)1.0至2.0版本升級(jí)，可為用戶提供相應(yīng)罕見病的信息，并更好的服務(wù)科研人員對于數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)挖掘的需求。 *聲明：RDDC數(shù)據(jù)和工具僅為科研使用，僅供參考，不可作為醫(yī)學(xué)診斷和評判的最終定論。 
參考文獻(xiàn)及引用圖片來源：
[1]Kouyoumdjian JA, Morita Mda P, Araujo RG, et al. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease) with long-term electrophysiological evaluation: case report [J ]. Arq Neuropsiquiatr, 2005, 63(1) : 154-159.
[2]https://zhuanlan.zhihu.com/p/305781133
[3]俞立強(qiáng),方琪,蔣覺安,許麗珍.肯尼迪病臨床、病理及遺傳學(xué)特點(diǎn)[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,28(04):296-298.
[4]Masahisa Katsuno,Hiroaki Adachi,Masahiro Waza,Haruhiko Banno,Keisuke Suzuki,Fumiaki Tanaka,Manabu Doyu,Gen Sobue. Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)[J]. Experimental Neurology,2006,200(1).
[5]Constanza J. Cortes,Shuo-Chien Ling,Ling T. Guo,Gene Hung,Taiji Tsunemi,Linda Ly,Seiya Tokunaga,Edith Lopez,Bryce L. Sopher,C. Frank Bennett,G. Diane Shelton,Don W. Cleveland,Albert R. La Spada. Muscle Expression of Mutant Androgen Receptor Accounts for Systemic and Motor Neuron Disease Phenotypes in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy[J]. Neuron,2014,82(2).
[6]Carlo Rinaldi,Laura C. Bott,Kenneth H. Fischbeck. Muscle Matters in Kennedy’s Disease[J]. Neuron,2014,82(2).
[7]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=109
[8]馬俊芳,崔麗英,崔博.肯尼迪病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(04):344-347.
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