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美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
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衰老是影響所有生物體的一種自然過程，其會(huì)促使機(jī)體發(fā)生行為和能力的逐漸改變，此前研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了多個(gè)可能會(huì)促進(jìn)機(jī)體衰老的生理學(xué)因素，包括機(jī)體的免疫反應(yīng)、活性氧（即自由基）和抗氧化劑產(chǎn)生之間的失衡以及睡眠障礙。盡管有充分的證據(jù)揭示機(jī)體衰老和這些不同因素之間的關(guān)聯(lián)，但對于其之間的關(guān)聯(lián)，研究人員依然知之甚少。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Neuron上題為“A novel immune modulator IM33 mediates a glia-gut-neuronal axis that controls lifespan”的研究報(bào)告中，來自華盛頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識(shí)別出了一種特殊的免疫分子，其在調(diào)節(jié)機(jī)體衰老過程和生物體壽命方面發(fā)揮著重要角色。
研究者Wangchao Xu博士表示，此前研究中我們發(fā)現(xiàn)了一種名為Slpi的基因或許是老年小鼠機(jī)體腦膜中被最高調(diào)節(jié)的基因，Slpi基因在進(jìn)化上是保守的，其在果蠅機(jī)體中有一種名為IM33的同源物，這或許就會(huì)促使其轉(zhuǎn)向果蠅來研究其在果蠅衰老過程中扮演的重要角色，并能利用其強(qiáng)大的遺傳和短暫的壽命。同時(shí)，受其它實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，細(xì)胞因子能塑造動(dòng)物機(jī)體的行為，于是研究人員就利用果蠅來篩選所有能調(diào)節(jié)果蠅行為的免疫效應(yīng)子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IM33是一種睡眠調(diào)節(jié)因子。
在此前兩項(xiàng)研究中，研究人員在小鼠機(jī)體中識(shí)別出了能參與機(jī)體衰老的特殊機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子能影響動(dòng)物機(jī)體的行為，隨后，研究人員意識(shí)到，他們所發(fā)現(xiàn)的兩種不同的生理現(xiàn)象是關(guān)聯(lián)的，同時(shí)他們開始探索其二者之間的可能性關(guān)聯(lián)。研究者Xu說道，這項(xiàng)研究中，我們利用了遺傳學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和微生物學(xué)多個(gè)學(xué)科方法，這些方法包括遺傳擾動(dòng)（genetic perturbation）、行為評估、微生物操控、神經(jīng)元活性成像和分子測序，旨在研究IM33在機(jī)體衰老各個(gè)方面的重要作用。
識(shí)別出一種能調(diào)節(jié)機(jī)體衰老和生物體壽命的特殊免疫分子。
圖片來源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2023.07.010
研究人員使用了廣泛的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來分析果蠅和小鼠，特別是試圖理解小鼠體內(nèi)的蛋白IM33及其類似物SLPI在控制其機(jī)體衰老方面扮演的潛在角色；當(dāng)研究人員從果蠅的免疫細(xì)胞中敲除了表達(dá)該蛋白的基因后，他們發(fā)現(xiàn)這或許會(huì)增加果蠅機(jī)體中活性氧的水平，并能改變其腸道中微生物群落的組成，進(jìn)而就會(huì)導(dǎo)致氧化性壓力和細(xì)菌組分的失衡（即生態(tài)失調(diào)），反過來就會(huì)降低其壽命；研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除該基因會(huì)引發(fā)果蠅出現(xiàn)睡眠障礙，這或許也與機(jī)體衰老和壽命縮短有關(guān)。這是一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究，其表明了一種在進(jìn)化上保守的免疫分子或能作為一種信使分子，在大腦和腸道之間傳遞信息，從而調(diào)節(jié)不同程度的衰老并控制壽命，這種功能或許超越了其發(fā)揮的免疫作用，并能進(jìn)一步增強(qiáng)神經(jīng)免疫相互作用對機(jī)體衰老的貢獻(xiàn)。
目前研究人員正在進(jìn)行的研究旨在更好地理解衰老的神經(jīng)和遺傳學(xué)背后的分子機(jī)制，未來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能揭示IM33和SLPI基因所扮演的關(guān)鍵角色，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。研究者表示，作為一種保守的免疫信號(hào)通路，神經(jīng)元中的肽聚糖信號(hào)或許能作為一種潛在的新型靶點(diǎn)來減緩機(jī)體衰老。目前研究人員并不清楚大腦分泌IM33從而塑造腸道免疫環(huán)境背后的分子機(jī)制，此外，在小鼠中測試腦膜SLPI的作用或許有助于確定這是否是在整個(gè)進(jìn)化過程中的共同機(jī)制，并能為未來的轉(zhuǎn)化研究提供額外的支持性證據(jù)。
綜上，本文研究結(jié)果表明，IM33或許在神經(jīng)膠質(zhì)-微生物-神經(jīng)元軸中發(fā)揮一定的作用，其在機(jī)體衰老過程中能連接神經(jīng)性炎癥、生態(tài)失調(diào)和睡眠減少，識(shí)別出這些過程的分子介質(zhì)或許有望幫助開發(fā)能延長壽命的創(chuàng)新性療法策略。
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