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非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球的患病率以驚人的速度正在增長，患者進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，NAFLD患病率占全球人口32.4%，NASH占6.5%，嚴(yán)重威脅著人類健康。NAFLD/NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在對(duì)其認(rèn)知仍然有限，也沒有批準(zhǔn)的臨床治療藥物。盡管針對(duì)NASH的藥物研發(fā)已經(jīng)開展了幾十年，但由于NASH發(fā)病機(jī)理不明、缺失適當(dāng)?shù)?a href="http://www.tricool.com.cn/tag/動(dòng)物模型">動(dòng)物模型，使得大量的新藥研發(fā)項(xiàng)目止步于臨床開發(fā)階段。因此。構(gòu)建理想的動(dòng)物模型是解決NAFLD/NASH威脅的重要挑戰(zhàn)與關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心劉恩岐教授聯(lián)合密西根大學(xué)陳育慶教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)鄭樂民教授團(tuán)隊(duì)，在前期研究的基礎(chǔ)上，圍繞NAFLD/NASH動(dòng)物模型開發(fā)和新藥創(chuàng)制，展開深入研究。項(xiàng)目組首先成功創(chuàng)制了非人靈長類NAFLD/NASH模型，該模型在病理、基因表達(dá)、代謝及免疫等方面都與人類NAFLD/NASH非常相似，能夠很好的模擬人類疾病病理生理特征，解決了當(dāng)前NASH新藥研發(fā)缺失可靠動(dòng)物模型的這一重要難題和挑戰(zhàn)，對(duì)NASH新藥轉(zhuǎn)化具有重要的意義。

基于動(dòng)物模型創(chuàng)制的重要突破，尤其是模型動(dòng)物表現(xiàn)出NASH病人典型的肝脂肪變性、炎癥、氣球樣變、纖維化等病理特征和代謝異常特征。非人靈長類NASH模型促炎和促纖維化通路激活，氨基酸代謝、脂肪酸降解等通路受到抑制，揭示了NAFLD/NASH發(fā)生發(fā)展過程中的重要基因及關(guān)鍵代謝分子的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在以上發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，研究人員對(duì)潛在的治療NASH的新藥DT109進(jìn)行了有效性測試，結(jié)果顯示DT-109能夠促進(jìn)脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，通過腸道微生物調(diào)控膽汁酸代謝，能夠逆轉(zhuǎn)NASH非人類靈長類肝臟脂肪變性、抑制肝纖維化進(jìn)展。這意味著DT-109作為治療NASH的潛在候選藥物，極有望造福數(shù)千萬患者。

以上研究成果以 “DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates”為題近日發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志。該研究主要工作是在西安交通大學(xué)完成的。論文第一作者為西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心屈鵬祥副教授、路易斯安那州立大學(xué)Oren Rom助理教授、首都醫(yī)科大學(xué)博士生李科，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心劉恩岐教授、密西根大學(xué)陳育慶教授、密西根大學(xué)張繼鋒副教授、北京大學(xué)鄭樂民教授為論文的通訊作者；西安交通大學(xué)為論文第一作者和通訊作者單位。

該研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、陜西省自然科學(xué)基金等支持。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00091-8。