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美鳳力臨床前大動物實驗中心
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近些年，髓樣細(xì)胞在多種病理過程中的作用逐漸受到研究人員的關(guān)注，而髓樣細(xì)胞上表達的觸發(fā)受體-2(TREM2)被認(rèn)為是一個主要的病理誘導(dǎo)免疫信號中樞。
在生理情況下，TREM2的活性僅限在特定的組織中，而在病理情況下，TREM2信號途徑成為感知組織損傷并抑制損傷的免疫信號樞紐。這些發(fā)現(xiàn)激發(fā)了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的熱情，以探索調(diào)控TREM2活性的策略，并用于治療疾病的可能性。今天小編就來帶大家認(rèn)識一下這個明星靶點--TREM2.
TREM2的結(jié)構(gòu)
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體，主要表達于大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周的巨噬細(xì)胞。TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長4676個堿基對，由5個外顯子組成，編碼糖蛋白TREM2.TREM2蛋白的結(jié)構(gòu)主要包括信號肽、含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和短柄序列的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜螺旋和細(xì)胞質(zhì)尾。
圖1. TREM2結(jié)構(gòu)示意圖[1]
TREM2的配體及信號通路
研究表明，TREM2具有多種生物學(xué)功能，包括但不限于細(xì)胞成熟、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、吞噬作用和炎癥調(diào)節(jié)。這種多樣化的功能主要是由TREM2和各種潛在的TREM2配體的相互作用調(diào)節(jié)的，這些配體包含廣泛的陰離子分子，它們是游離的，可以與細(xì)胞膜結(jié)合，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌(如淋病奈瑟菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌)、DNA、脂蛋白和磷脂。
TREM2通過跨膜結(jié)構(gòu)域中帶相反電荷的殘基與銜接蛋白DNAX激活蛋白12(DAP12)和DAP10結(jié)合。在TREM2與配體相互作用后，這些共同受體被磷酸化，并招募激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。DAP12介導(dǎo)脾臟酪氨酸激酶Syk的激活，從而觸發(fā)一系列酪氨酸磷酸化事件，進而激活下游介質(zhì)，如磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最終導(dǎo)致細(xì)胞活化。而DAP10通過通過招募PI3K和激活A(yù)kt和ERK來促進信號傳遞。目前對TREM2信號通路的了解基于簡單的生化分析和體外培養(yǎng)，TREM2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的體內(nèi)過程的復(fù)雜性可能比預(yù)期的更高。
圖2. TREM2信號通路的示意圖[1]
TREM2與疾病
目前對TREM2的關(guān)注主要集中于阿爾茲海默病和癌癥領(lǐng)域。
阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)，俗稱老年癡呆，是常見的發(fā)生于老年期的神經(jīng)退行性疾病，其病理特點之一是大腦中Aβ(β淀粉樣蛋白)異常聚集，形成毒性斑塊。最近的研究已經(jīng)確定TREM2是AD的一個危險因素。越來越多的證據(jù)表明，TREM2可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脂質(zhì)代謝。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM2影響膽固醇、髓磷脂和磷脂的代謝，并促進小膠質(zhì)細(xì)胞向疾病相關(guān)表型的轉(zhuǎn)變。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM2通過調(diào)節(jié)肥胖及其并發(fā)癥(如高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝病)的發(fā)生和進展來影響脂代謝。這些脂質(zhì)代謝過程的改變都可能通過多種途徑影響AD的發(fā)病機制，包括影響炎癥、胰島素抵抗和AD病理。因此，靶向調(diào)控TREM2有望成為治療AD的策略之一。
圖3. TREM2促進小膠質(zhì)細(xì)胞向向疾病相關(guān)表型的轉(zhuǎn)變[2]
除了在AD中起著重要作用，越來越多的證據(jù)表明，TREM2還在促進癌癥免疫抑制腫瘤微環(huán)境中扮演者重要角色。免疫治療是目前癌癥療法中較為有效的方法，但是對免疫治療的抗性一直是影響免疫治療效果的重要因素。多項研究顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAMs) 參與了腫瘤對免疫系統(tǒng)的抵抗，而TREM2在TAMs和骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)中發(fā)揮作用，其表達量與腫瘤進展呈正相關(guān)。
抗TREM2抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)或作為TREM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉(zhuǎn)髓系免疫抑制環(huán)境的兩種主要策略，也是癌癥免疫治療的潛力方向。對信號通路、其下游效應(yīng)基因和TREM2表達調(diào)節(jié)器的進一步了解有望帶來調(diào)控TREM2活性的新靶點和替代治療策略。
圖4. TREM2與腫瘤[3]
靶向TREM2藥物研發(fā)現(xiàn)狀
TREM2已被開發(fā)為AD、實體瘤等疾病的潛在靶點。截止目前，TREM2靶點尚無藥物獲批，很多公司紛紛布局TREM2研發(fā)管線。其中，研發(fā)進展最快的是艾伯維/Alector的AL002.正在II期INVOKE-2研究中，以了解它是否可以減緩早期阿爾茨海默病患者的疾病進展。
由于TREM2在不同疾病中有不同機制，因此在為臨床設(shè)計基于TREM2的策略時，必須考慮其信號傳導(dǎo)的復(fù)雜性。在AD中，需要促進吞噬作用和阻斷炎癥，但抗炎TREM2信號傳導(dǎo)可能會干擾機體的內(nèi)在抗腫瘤機制，或?qū)е赂螕p傷后促纖維化細(xì)胞反應(yīng)增強。
圖5. TREM2靶點藥物研發(fā)概況
TREM2人源化小鼠
鑒于TREM2在阿爾茨海默病、癌癥等藥物開發(fā)中的重要作用，南模生物自主研發(fā)了TREM2人源化小鼠模型，為深入研究與TREM2相關(guān)的藥物功效、效能和安全性檢測提供了強有力的工具。此外，南模生物還可提供多種TREM2相關(guān)小鼠模型，以解決該部分臨床前研究需求，詳細(xì)信息見下表：
驗證數(shù)據(jù)
hTREM2(NM-HU-2000083)
圖6. Detection of TREM2 expression in brain by RT-PCR.
圖7. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.
圖8. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.
南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。
Reference：
[1]Qiu H, Shao Z, Wen X, et al. TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021;12:716710. Published 2021 Sep 3. doi:10.3389/fimmu.2021.716710
[2]Li RY, Qin Q, Yang HC, et al. TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target. Mol Neurodegener. 2022;17(1):40. Published 2022 Jun 3. doi:10.1186/s13024-022-00542-y
[3]Molgora M, Esaulova E, Vermi W, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2020;182(4):886-900.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.07.013
[4]Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020;181(6):1207-1217. doi:10.1016/j.cell.2020.05.003
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