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　　小鼠是人類疾病研究理想的模式生物之一，經(jīng)典的實驗室小鼠由于具有相似的起源和單一的遺傳背景，難以體現(xiàn)人類遺傳的復(fù)雜性。遺傳多樣性小鼠(Genetic Diversity Mice，GD小鼠)是以多親本重組策略建立的小鼠資源，其親本源自小家鼠家族3個亞種(M. m. musculus, M. m. domesticus, M. m. castaneus)，覆蓋了90%以上已知的小鼠遺傳變異。8個親本通過連續(xù)三代雜交，獲得攜帶全部親本遺傳信息的F3代，再經(jīng)同胞兄妹傳代獲得GD近交系小鼠(圖1)。隨后，與GD近交系擁有同樣親本的遠(yuǎn)交系也被建立。兩個新建立的群體通過重組雜交攜帶多親本遺傳信息，是具有互補(bǔ)優(yōu)勢的系統(tǒng)遺傳學(xué)工具。

　　圖1　遺傳多樣性近交系和遠(yuǎn)交系小鼠的育種策

　　GD小鼠是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所重要的特色資源之一，所內(nèi)圍繞資源拓展和研究應(yīng)用方面開展了多項工作。近期，研究所代謝性疾病課題組通過對GD小鼠基因組信息的分析，初步探討了該資源的遺傳學(xué)特點(diǎn)，相關(guān)成果發(fā)表在中國實驗動物學(xué)報2021年第4期。

　　全外顯子測序WES數(shù)據(jù)分析顯示(圖2)，GD近交系和遠(yuǎn)交系存在著豐富的SNPs和小片段插入缺失(Insertions and deletions, Indels)，其中GD遠(yuǎn)交系在雜合變異方面更具優(yōu)勢。

　　圖2　GD 小鼠遺傳變異SNPs 和InDels 的檢測

　　通過比較子代小鼠和原始親本基因型的一致性，分別繪制GD遠(yuǎn)交系和近交系的染色體物理圖譜(圖3)。相比GD近交系，GD遠(yuǎn)交系在染色體上表現(xiàn)出“馬賽克”樣式的特點(diǎn)。

　　圖3　GD 小鼠染色體物理圖譜

　　親本貢獻(xiàn)分析顯示，在GD近交系中，8 個親本對其子代的遺傳貢獻(xiàn)并非1/8均等分布(圖4A)，且部分品系僅僅獲得了7個親本的遺傳信息，存在親本丟失現(xiàn)象(圖4C)。此外，每條染色體上發(fā)生重組交換的次數(shù)不等(圖4B)。造成親本遺傳偏好和染色體重組偏好的原因可能與自然選擇等因素相關(guān)。

　　圖4　親本貢獻(xiàn)

　　本研究工作介紹了GD小鼠資源的建立，比較分析了GD近交系和遠(yuǎn)交系的遺傳學(xué)特點(diǎn)。從遺傳變異層面證明兩個小鼠群體在遺傳信息多樣性的優(yōu)勢。通過染色體物理圖譜的繪制和親本貢獻(xiàn)的分析，證明了原始親本對GD小鼠遺傳異質(zhì)性的貢獻(xiàn)。就GD遠(yuǎn)交系和近交系來說，近交系具有穩(wěn)定遺傳的特點(diǎn)，可進(jìn)行遺傳變異與表型的關(guān)聯(lián)分析，適用于識別和驗證與復(fù)雜性狀疾病相關(guān)的遺傳因素。然而，對于大多哺乳動物來說，近交繁殖是一種不同常規(guī)的遺傳狀態(tài)。GD遠(yuǎn)交系則克服了這一局限性，其遺傳多樣性來自于自然發(fā)生的等位基因變異，可以更細(xì)微的反映某個已知基因編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)遺傳變異引起的表型的差異。因此，GD近交系和遠(yuǎn)交系兩個群體在復(fù)雜性狀遺傳學(xué)機(jī)制的研究方面具有優(yōu)勢互補(bǔ)的特點(diǎn)。隨著GD小鼠資源的發(fā)展，與之相關(guān)的信息學(xué)工具和數(shù)據(jù)資源正在迅速發(fā)展，將為解釋復(fù)雜性狀的遺傳學(xué)機(jī)制提供新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

　　目前，遺傳多樣性小鼠資源信息已提交到國家動物模型資源共享信息平臺(簡稱信息平臺)。信息平臺致力于實驗動物資源與疾病動物模型信息的收集和共享，希望通過我們的努力，通過信息的集成與共享，更好的服務(wù)于國家重大科技攻關(guān)，助力于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

　　參考文獻(xiàn)：

　　王欣佩, 張伶燕, 勞蘭蘭, 葉凡, 劉云鵬, 李麗, 秦川. 遺傳多樣性小鼠資源及其遺傳學(xué)特點(diǎn)[J]. 中國實驗動物學(xué)報, 2021. 29(4):467~474.

　　信息平臺介紹：

　　信息平臺(https://www.namri.cn)在對我國動物模型、實驗動物資源及相關(guān)信息進(jìn)行系統(tǒng)采集和整理的基礎(chǔ)上，構(gòu)建涵蓋實驗動物資源開發(fā)、鑒定和評價、應(yīng)用，以及動物實驗專屬試劑和儀器設(shè)備、基于動物實驗的科技外包服務(wù)等我國實驗動物領(lǐng)域權(quán)威的數(shù)據(jù)信息庫，為國內(nèi)外從事實驗動物領(lǐng)域相關(guān)研究機(jī)構(gòu)提供實驗動物模型、資源及相關(guān)信息數(shù)據(jù)查詢、供求單位需求信息發(fā)布和詳細(xì)資料展示等一站式服務(wù)，推動我國實驗動物領(lǐng)域信息共享，滿足不同層次、不同研究目的的需求。