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以程序性死亡受體-1（PD-1）為靶點的免疫阻斷療法已經(jīng)演變?yōu)閷谏亓龊驮S多其他癌癥患者的治療手段。在黑色素瘤中，采用抗PD-1療法可使轉(zhuǎn)移性疾病患者的平均生存率增加一倍，這使得轉(zhuǎn)移性疾病的治療出現(xiàn)了切實可行的前景。在接受抗PD-1治療的患者中，有10%到20%的患者的所有轉(zhuǎn)移性病灶完全消失，其中許多患者在數(shù)年內(nèi)保持無癌狀態(tài)。盡管取得了巨大的臨床成功，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性患者都會經(jīng)歷疾病進展的過程，要么立即出現(xiàn)，要么在初步治療后產(chǎn)生。因而，全世界大多數(shù)科學(xué)家的主要精力都集中在了解抗PD-1療法的耐藥性上，目的是開發(fā)新的治療方法來克服它。

近日，來自美國安德森癌癥中心實驗室的Erez N. Baruch博士，在自己的一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)使用糞便可以有效治療甚至完全緩解黑色素瘤，該研究結(jié)果“Microbiota modulation to fight cancer”近日發(fā)表于國際頂級期刊《Science》。

為了更好地了解抗PD-1治療的耐藥機制，Erez N. Baruch對緩解組和耐藥組的腫瘤組織分別進行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療中應(yīng)答者與無應(yīng)答者的腫瘤在兩個主要功能：代謝和抗原呈遞方面存在顯著差異。具體表現(xiàn)為，應(yīng)答者的腫瘤組織中表現(xiàn)出氧化磷酸化和脂質(zhì)代謝途徑的上調(diào)，以及增強抗原呈遞機制。

在以往臨床前研究模型中發(fā)現(xiàn)腸道微生物能左右免疫治療效果，因此Erez N. Baruch假設(shè)黑色素瘤患者的腸道微生物群會影響腫瘤中的代謝和抗原呈遞，并決定研究接受抗PD-1治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腸道微生物。

ErezN. Baruch利用16S rRNA基因測序技術(shù)對患者的糞便樣本進行分析，并比較抗PD-1治療應(yīng)答者和無應(yīng)答者的腸道微生物組成。有趣的是，應(yīng)答者的腸道微生物群中的Ruminococcus（胃瘤球菌屬）和Prevotellaceae（普氏菌屬）相對豐度更高，而無應(yīng)答者的Betaproteobacteria（β-變形菌）相對豐度更高，這也證實了前人在抗PD-1治療研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者和無應(yīng)答者腸道微生物群存在顯著差異。

在此之前，Erez N. Baruch的導(dǎo)師Jennifer Wargo教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報告發(fā)現(xiàn)，利用糞便微生物群移植技術(shù)(FMT)可提高抗PD-1的有效性。因此，Erez N. Baruch決定利用FMT評估治療抗PD-1耐藥的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤在臨床中的可行性。

為了確定FMT的最佳工體，Erez N. Baruch首先對健康人和在抗PD-1治療中至少1年達到持久和深度腫瘤消退的黑色素瘤患者（“持久應(yīng)答者”）進行了對比研究。通過對9名健康人和10名“持久應(yīng)答者”的糞便樣本中腸道微生物群分析后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“持久應(yīng)答者”的微生物群特征與之前研究中應(yīng)答者的一致。然而，健康個體表現(xiàn)出顯著的差異性，其中一些人的腸道微生物群特征與應(yīng)答者相似，而另一些人的腸道微生物群特征與無應(yīng)答者相似。

接下來，Erez N. Baruch設(shè)計了一項人體I期臨床試驗，旨在評估FMT在“持久應(yīng)答者”中的安全性和潛在免疫作用。在試驗開始階段，參與這項研究的患者（即FMT受者）通過服用口服抗生素使得機體呈現(xiàn)出“自然微生物群消耗”的狀態(tài)，然后通過結(jié)腸鏡檢查和口服糞便膠囊進行FMT，最后重新引入抗PD-1療法。對于每個受試者，在治療前和治療期間的幾個時間點對糞便、腸道菌群和腫瘤樣本進行收集。

研究結(jié)果表明，在接受治療的10名受試者中，有3名受試者對抗PD-1療法有臨床反應(yīng)，其中一名受試者的腫瘤完全消退，這對于接收免疫療法后出現(xiàn)耐藥的群體來說是一個值得高興的結(jié)果。通過16S rRNA基因和縱向腸道微生物群樣品的宏基因組測序，受體患者的腸道微生物群組成與其供體相似，這些結(jié)果表明FMT能影響受試者的腸道菌群和免疫活性。FMT治療也與受體患者腸道和腫瘤中抗原呈遞細胞活性的增加有關(guān)，同時也與腫瘤中CD8+T細胞活性的增加有關(guān)，這是產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。

作者介紹

ErezN. Baruch，醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于以色列特拉維夫大學(xué)，并在美國德克薩斯州立大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院完成了醫(yī)師培訓(xùn)學(xué)習，師從美國著名腫瘤學(xué)家Jennifer Wargo博士，其主要從事免疫治療抵抗和毒性的機制、腸道微生物群的調(diào)節(jié)以及先天性和適應(yīng)性免疫細胞之間的相互作用的相關(guān)研究。

參考文獻

ErezN B.Microbiota modulation to fight cancer[J].2021,373(6551).