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衰老是心血管疾病的首要危險因素，可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動等。這些年齡相關(guān)的心臟變化往往會增加多種心臟疾病的患病率，進而影響人類健康和壽命。隨著全球人口老齡化形勢日益嚴峻，探索人類心臟衰老的核心機制，制定相應(yīng)的預(yù)警、預(yù)防和治療策略變得尤為重要。
心臟衰老是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，受到多種因素的影響。迄今為止，關(guān)于靈長類心臟衰老的跨維度研究仍鮮有報道，其關(guān)鍵分子機制亟待揭示。
2023年10月3日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Nature Aging雜志在線發(fā)表題為“SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B“的研究論文。該研究首次基于食蟹猴衰老心臟轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的聯(lián)合分析，揭示SIRT2通過去乙?；疭TAT3進而延緩靈長類心肌衰老的新機制，并通過SIRT2基因療法實現(xiàn)了衰老心臟功能的逆轉(zhuǎn)。
該研究入選Nature Aging當(dāng)期封面文章，雜志同期配發(fā)了News & Views 對論文進行了亮點評述。
在這項工作中，研究人員利用自然衰老的非人靈長類動物（食蟹猴）模型，通過對心臟肥大、肌節(jié)紊亂和炎癥等衰老表型分析，結(jié)合高通量蛋白組和轉(zhuǎn)錄組測序、基因編輯、人多能干細胞定向誘導(dǎo)心肌細胞分化、基因表達調(diào)控、病毒載體基因治療等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)SIRT2蛋白的表達下調(diào)是驅(qū)動靈長類心肌細胞衰老的關(guān)鍵因素。一方面，研究人員通過對食蟹猴心臟中鑒定到的衰老差異蛋白與不同蛋白編碼基因集（包括衰老相關(guān)的心血管疾病相關(guān)基因、Aging Atlas衰老相關(guān)基因及表觀調(diào)控相關(guān)基因）進行聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)去乙?；窼IRT2是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調(diào)控均相關(guān)的衰老下調(diào)蛋白。另一方面，研究人員利用CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因編輯和人多能干細胞定向誘導(dǎo)分化技術(shù)，首次獲得了SIRT2敲除的人心肌細胞，并發(fā)現(xiàn)SIRT2缺失的人心肌細胞表現(xiàn)出加速衰老、異常肥大等一系列心臟衰老相關(guān)表型，且表現(xiàn)出與老年食蟹猴心臟類似的基因表達譜改變。
接下來，研究人員結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)解析，免疫共沉淀偶聯(lián)蛋白質(zhì)譜分析、蛋白定點突變、染色質(zhì)免疫沉淀-實時定量聚合酶鏈反應(yīng)、原位電鏡等多種技術(shù)方法進行了深入的機制研究，發(fā)現(xiàn)SIRT2蛋白通過與轉(zhuǎn)錄因子STAT3相互作用，促使后者K685去乙?；M而抑制細胞周期阻滯基因CDKN2B的轉(zhuǎn)錄。SIRT2的缺乏引起人心肌細胞中STAT3的乙酰化水平升高，促進CDKN2B基因表達，導(dǎo)致心肌細胞衰老和肥大。與之相對，過表達SIRT2或敲低CDKN2B均可延緩人心肌細胞衰老。
在證明SIRT2是調(diào)控人心肌衰老的關(guān)鍵靶標后，研究人員提出基于SIRT2的基因療法或許可延緩心臟衰老這一科學(xué)假設(shè)。
為了測試這一點，研究人員向24月齡老年小鼠心肌內(nèi)多點注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒，并在2周后發(fā)現(xiàn)老年小鼠心臟的射血分數(shù)（EF）、短軸縮短率（FS）以及心肌肥大等指標均表現(xiàn)為明顯的“年輕化”特征，提示SIRT2可作為體內(nèi)干預(yù)心肌衰老的分子開關(guān)，今后或可通過發(fā)展SIRT2增強基因療法或SIRT2特異性激動劑實現(xiàn)對心臟衰老及相關(guān)心血管疾病的預(yù)防和治療。
綜上，該研究系統(tǒng)繪制了靈長類心臟衰老的多維基因表達圖譜，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在靈長類心肌細胞衰老中的關(guān)鍵作用，揭示了可逆轉(zhuǎn)心臟衰老的“乙酰化開關(guān)”。該研究為明確人類心臟衰老的分子驅(qū)動力、建立心臟衰老及相關(guān)疾病的臨床診斷、早期預(yù)警及干預(yù)策略提供了重要的線索和思路。
該研究由中國科學(xué)院動物研究所、中國科學(xué)院北京基因組研究所、北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機構(gòu)合作完成。中國科學(xué)院動物研究所葉燕霞助理研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學(xué)劉海松教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院于洋研究員以及中國科學(xué)院動物研究所宋默識研究員為并列第一作者。中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市等項目資助。
圖1. SIRT2延緩靈長類心肌衰老的分子機制
圖2. 利用SIRT2編織年輕健康心臟（入選Nature Aging雜志封面）
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