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既往研究認(rèn)為，不同物種之間和物種內(nèi)個體之間的表型差異源于基因表達(dá)調(diào)控的差異。這是因?yàn)榇蟛糠只虼嬖谟谡麄€脊椎動物中，且功能保守。現(xiàn)存魚類約有26000多個物種，每個物種是否存在自身特異的基因、發(fā)揮何種功能？

TRIM（tripartite motif）家族蛋白是一類E3泛素連接酶，通過泛素化修飾底物參與機(jī)體的生命過程調(diào)控，包括對天然抗病毒免疫反應(yīng)的調(diào)控。一般來說，在病毒感染后的數(shù)小時內(nèi)，宿主便能激活干擾素反應(yīng)以抑制病毒的復(fù)制；待病毒被清除干凈后，宿主干擾素的表達(dá)很快下降，而后維持在很低的本底水平，以避免對組織細(xì)胞的更多損傷。為了維持抗病毒反應(yīng)的“健康”進(jìn)行，宿主需要實(shí)時調(diào)控干擾素等細(xì)胞因子的適度表達(dá)。TRIM基因的數(shù)量在不同的脊椎動物中出現(xiàn)了擴(kuò)張。例如，魚類除了有與人保守的TRIM蛋白外，還有一類特異于魚類的TRIM蛋白，稱finTRIM（fish novel TRIM）。

2019年，中國科學(xué)院水生生物研究所張義兵研究團(tuán)隊(duì)在病毒感染的鯽細(xì)胞中克隆了一個finTRIM基因。在已有的基因組數(shù)據(jù)中找不到與該基因有“一一對應(yīng)”進(jìn)化關(guān)系的同源基因，因而研究認(rèn)為該基因可能為四倍體鯽特有，命名為FTRCA1（finTRIM C.auratus 1）。FTRCA1在病毒感染時顯著表達(dá)，通過降解RLR信號通路中的蛋白激酶TBK1，發(fā)揮負(fù)調(diào)控干擾素抗病毒反應(yīng)的功能（The Journal of Immunology 2019，202:2407-2420）。

近日，研究證明，F(xiàn)TRCA1是一個E3泛素連接酶，也是一個RNA結(jié)合蛋白。FTRCA1負(fù)調(diào)控宿主干擾素抗病毒反應(yīng)的機(jī)制是：在病毒感染的細(xì)胞中，F(xiàn)TRCA1選擇性地與信號分子STING（又稱MITA）和IRF7的mRNA結(jié)合，通過RISC（RNA-induced silencing complex）途徑降解mRNA負(fù)調(diào)控干擾素反應(yīng)；此外，F(xiàn)TRCA1蛋白還直接結(jié)合TBK1蛋白，通過溶酶體途徑降解TBK1蛋白負(fù)調(diào)控干擾素反應(yīng)（The Journal of Immunology 2022，209:1335-1347）。該研究解釋了一個物種特異的finTRIM蛋白如何同時獲得RNA結(jié)合活性和E3泛素連接酶活性，從RNA水平和蛋白水平兩個層面調(diào)控宿主干擾素抗病毒反應(yīng)的分子機(jī)制（圖1）。

FTRCA1介導(dǎo)的這種復(fù)雜調(diào)控機(jī)制不是個例。HERC家族蛋白是另一類E3泛素連接酶。通過比較基因組分析，研究鑒定了一類在哺乳類中丟失了的HERC基因，命名為HERC7亞家族。同樣，HERC7亞家族在不同的魚類物種中也出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張。對于鯽中的一個HERC7的功能的研究顯示（圖2），鯽HERC7在蛋白水平上降解STING和MAVS蛋白、在RNA水平上降解IRF7的mRNA，通過這兩個途徑負(fù)調(diào)控宿主的干擾素抗病毒反應(yīng)（The Journal of Immunology 2022，208: 1189-1203）。

對于物種特異的抗病毒免疫分子機(jī)制的研究，將為特定物種的抗病育種提供新思路。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接：1、2  

圖1.FTRCA1同時獲得E3酶活性和RNA結(jié)合活性調(diào)控鯽干擾素抗病毒免疫反應(yīng)

圖2.鯽HERC7在蛋白水平和mRNA水平靶向RLR信號通路分子調(diào)控鯽干擾素抗病毒免疫反應(yīng)