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9月16日，國家科技部發(fā)布了《科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目2021年度項(xiàng)目申報(bào)指南》。該項(xiàng)目圍繞腦認(rèn)知原理解析、認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾病發(fā)病機(jī)理與干預(yù)技術(shù)、類腦計(jì)算與腦機(jī)智能技術(shù)及應(yīng)用、兒童青少年腦智發(fā)育和技術(shù)平臺建設(shè)5個(gè)方面，共部署指南方向59個(gè)，國撥經(jīng)費(fèi)概算31.48億元。

（ 圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

“腦科學(xué)與類腦研究”2021重大項(xiàng)目明確指出需要利用模式動(dòng)物研究神經(jīng)細(xì)胞的起源、分化與老化進(jìn)程，突觸和神經(jīng)環(huán)路形成的機(jī)理研究，膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)功能中的作用，抑郁癥、阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制研究等問題。這些基礎(chǔ)研究主要集中在2個(gè)方向，一是研究腦功能的細(xì)胞和分子機(jī)理，一是研究腦重大疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)理。

腦功能的細(xì)胞和分子機(jī)理

大腦是人體當(dāng)中發(fā)育最早、成熟最晚的器官，也是人體當(dāng)中最復(fù)雜的器官。大腦由神經(jīng)管的一端發(fā)育而成，小兒剛出生時(shí)，腦的重量僅有350-400克，大約是成人腦重的25%，到2歲時(shí)即達(dá)到成人腦重的75%，隨后繼續(xù)緩慢增長。大腦發(fā)育的另一個(gè)重點(diǎn)在于精簡神經(jīng)連接，在我們生命的頭15個(gè)月左右，神經(jīng)元之間的神經(jīng)突觸連接數(shù)量就達(dá)到最大了，再接著大腦開始大幅修剪這些錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)連接，直到青春期結(jié)束。

神經(jīng)元多樣性的起源問題是研究大腦發(fā)育的核心問題，大腦中主要的細(xì)胞類型有神經(jīng)母細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、成膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。經(jīng)過多年的研究，科學(xué)家們已經(jīng)搞清楚了這些細(xì)胞的主要標(biāo)志物[2]，如腦室區(qū)祖細(xì)胞標(biāo)志物Emx2、Sox6等，室下區(qū)祖細(xì)胞標(biāo)志物Tbr2，Cux2等。但是哺乳動(dòng)物的大腦是相當(dāng)復(fù)雜的，粗略估計(jì)有一千多種不同的細(xì)胞類型，傳統(tǒng)的研究方法很難將大腦的細(xì)胞類型全部搞清楚。隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，讓我們細(xì)分這千余種細(xì)胞成為了可能。

近日，瑞典科學(xué)家在Nature發(fā)表題為“Molecular architecture of the developing mouse brain”的文章，對發(fā)育過程中小鼠大腦的不同細(xì)胞進(jìn)行了詳盡的分類。作者共觀察到了87種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞型、171種神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞亞型和306種神經(jīng)元亞型[3]。小鼠大腦發(fā)育過程轉(zhuǎn)錄組圖譜的構(gòu)建有利于對哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展進(jìn)行研究。

同樣的，利用單細(xì)胞測序技術(shù)，成年小鼠大腦的細(xì)胞分型工作已經(jīng)完成了，相關(guān)研究結(jié)果同樣發(fā)表在Nature上。依據(jù)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等大類同樣可以將成年小鼠大腦細(xì)分出幾百種細(xì)胞類型[5]。值得一提的是，作者發(fā)現(xiàn)了七種不同的、受區(qū)域限制的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞分類的研究結(jié)果為后續(xù)深入探究基因功能或疾病機(jī)理打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

大腦的細(xì)胞分型是深入研究其分子機(jī)理的基礎(chǔ)，但我們還需要可靠的模型來完成這些研究。例如小鼠大腦皮層負(fù)責(zé)控制身體靈活性和平衡的GABA能神經(jīng)元，鑒定出它在胚胎發(fā)育和出生后不同的特異性標(biāo)志物[6]，構(gòu)建這些標(biāo)志物啟動(dòng)的Cre工具鼠，如Gad2-Ires-Cre；Sst-Ires-Cre等，將它們與帶有熒光標(biāo)簽（EGFP、Tdtomato等）或目的基因的flox小鼠配合使用，就可以在細(xì)胞層面和分子層面深入研究GABA能神經(jīng)元的功能。

南模生物在小鼠大腦細(xì)胞特定標(biāo)記基因中敲入Cre/Dre重組酶元件，研究者可以對每類細(xì)胞進(jìn)行定義、標(biāo)記及區(qū)分；或在特定神經(jīng)細(xì)胞中進(jìn)行精確的基因及細(xì)胞功能研究。各類神經(jīng)細(xì)胞研究工具小鼠模型信息見下表：

人腦包含大約1000億個(gè)神經(jīng)元，通過前文的簡單介紹我們知道這些神經(jīng)元有著許多不同的類型，那么單個(gè)的神經(jīng)元是如何實(shí)現(xiàn)大腦復(fù)雜精妙的功能的呢？回答這個(gè)問題需要引入一個(gè)概念——神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)環(huán)路是腦內(nèi)不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過各種形式形成的復(fù)雜連接。

本月，Science雜志重磅推出了頂級神經(jīng)科學(xué)家駱利群院士的綜述文章：Architectures of neuronal circuits。駱利群院士把神經(jīng)元比喻為字母，微環(huán)路比喻為單詞，神經(jīng)環(huán)路比喻為句子，大腦比喻為整篇文章[7]。當(dāng)今，對神經(jīng)系統(tǒng)的研究主要也是以神經(jīng)環(huán)路為基礎(chǔ)的，因?yàn)榇竽X發(fā)出的指令往往是一句話，而不是一個(gè)單詞或者一個(gè)字母。我們的喜怒哀樂，學(xué)習(xí)記憶等行為都是架構(gòu)在一個(gè)個(gè)神經(jīng)環(huán)路之上的。

光遺傳學(xué)是研究神經(jīng)環(huán)路的一個(gè)新興手段，它整合了光學(xué)、軟件控制、基因操作技術(shù)、電生理等多學(xué)科交叉的生物工程技術(shù)。其主要原理是首先采用基因操作技術(shù)將光感基因（如ChR2、eBR、NaHR3.0、Arch或OptoXR等）轉(zhuǎn)入到神經(jīng)系統(tǒng)特定類型的細(xì)胞中進(jìn)行特殊離子通道或GPCR的表達(dá)。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產(chǎn)生選擇性，從而造成細(xì)胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化，達(dá)到對細(xì)胞選擇性地興奮或者抑制的目的[10]。

ChR2是一個(gè)常用的光感基因，研究發(fā)現(xiàn)將其第134位氨基酸組胺酸突變?yōu)榫匪?，得到的ChR2-H134R在受到藍(lán)光照射時(shí)可以產(chǎn)生兩倍的光電流，通道開關(guān)速度比野生的ChR2慢了一倍，ChR2-H134R更適合用于光遺傳的研究中。

與光遺傳學(xué)一樣，化學(xué)遺傳學(xué)在神經(jīng)環(huán)路研究中的應(yīng)用也十分廣泛?；瘜W(xué)遺傳學(xué)是利用生物活性小分子與蛋白相互作用研究生物學(xué)系統(tǒng)功能的一種方法。在化學(xué)遺傳學(xué)中，DREADDs被用來激活或抑制目標(biāo)神經(jīng)元。DREADDs是一種基于G蛋白偶聯(lián)受體所改造的化學(xué)遺傳學(xué)平臺，通過將不同的G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行改造，修改后的受體只能由人工合成的特殊化合物來激活或者抑制，并激活相應(yīng)的GPCR信號通路，從而引發(fā)細(xì)胞不同的興奮性變化[11]。

hM3Dq和hM4Di是2種常用的DREADD。Gq偶聯(lián)的DREADD hM3Dq是一個(gè)修飾的人M3毒蕈堿受體，對天然配體乙酰膽堿親和力低，但對合成配體氯氮平N氧化物(CNO)親和力高。在CNO刺激下，hM3Dq起到激發(fā)神經(jīng)元的作用。Gi偶聯(lián)的hM4Di DREADD常被用來沉默靶向神經(jīng)元，在CNO刺激下，hM4Di則導(dǎo)致神經(jīng)元的抑制。

據(jù)世界衛(wèi)生組織定量評價(jià)，全球各類疾病給社會造成的負(fù)擔(dān)中，腦疾病占28%，已超過心血管疾病或癌癥。其中備受關(guān)注的腦疾病包括自閉癥、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病、帕金森等，目前我們對這些重大腦疾病的病因仍不了解，治療的措施也十分缺乏?？茖W(xué)家們需要繼續(xù)探索這些重大腦病的致病機(jī)理，并開發(fā)相應(yīng)的藥物。機(jī)理研究和新藥物的研發(fā)均需要合適的動(dòng)物模型，因此，建立可用于腦重大腦病的模式動(dòng)物是不可或缺的一環(huán)[1]。

自閉癥，又稱孤獨(dú)癥主要表現(xiàn)為人際交往、 情感、語言交流等方面的障礙，以及狹隘的興趣和重復(fù)刻板等怪異行為。我國0—6歲低齡兒童占人口總數(shù)近 8%，自閉癥的發(fā)病率很高，一般平均在1%左右。根據(jù)局部抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)保守推算，我國患兒人數(shù)已過百萬，受自閉癥困擾的人群可能達(dá)千萬。

Cntnap2基因敲除小鼠是研究自閉癥常用的動(dòng)物模型，CNTNAP2基因位于7號染色體上, 編碼CASPR2蛋白，該蛋白主要以細(xì)胞粘附分子和受體的形式在脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮功能。Cntnap2-KO小鼠表現(xiàn)出社交互動(dòng)減少，重復(fù)行為增多，以及青少年的超聲波發(fā)聲減少等自閉癥樣行為[8]。

除此之外，Mecp2-KO，Nlgn3-KO，Nlgn-R451C等小鼠也是研究自閉癥常用的模型。

精神疾病是由神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致的行為和心理活動(dòng)紊亂，表現(xiàn)為認(rèn)知、情感、意志等精神活動(dòng)出現(xiàn)不同程度的障礙。其中抑郁癥最為普遍，據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心調(diào)查，我國抑郁癥的發(fā)病率超過4%，患者人數(shù)超過3000 萬，已成為影響我國人民生產(chǎn)生活的主要病癥之一。

社會壓力等環(huán)境因素是抑郁的重要危險(xiǎn)因素，通常被用來誘發(fā)嚙齒類動(dòng)物的抑郁樣行為，但這種方法具有許多缺點(diǎn)：第一，缺乏特異性，使動(dòng)物更容易陷入焦慮癥，而不是因其本身而導(dǎo)致抑郁。第二，與生物危險(xiǎn)因素相比，抑郁癥中環(huán)境危險(xiǎn)因素的相關(guān)性被高估了。第三，在動(dòng)物中評價(jià)情緒、內(nèi)疚、自殺意念等抑郁癥核心情緒癥狀是不可行的[9]。這些都限制了抑郁癥動(dòng)物模型的應(yīng)用，無法真正的了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，也就限制了抗抑郁藥物的研發(fā)。時(shí)至今日，建立合適的抑郁癥模型依然任重道遠(yuǎn)。

神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失以至死亡為特征的神經(jīng)系統(tǒng)病變。其中常見的是阿爾茨海默綜合征，在65歲及以上的人群中發(fā)病率約13%，并且發(fā)病率隨著年齡的增長而大幅提高。85歲及以上的人群，約有一半以上患有此病。2014年我國老齡人口已突破2億大關(guān)，并且將以每年100萬的速度增長。我國屬老年癡呆癥的高發(fā)地區(qū)，目前患者人數(shù)超過600萬，居全球首位，且呈明顯上升趨勢。

南模生物自主構(gòu)建了多種基因修飾小鼠，可用于阿爾茲海默病（AD）、帕金森（PD）、自閉癥（ASD）等重大腦病的研究。模型詳細(xì)信息見下表：

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。